苯乙酸甲酯

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【doc】αα-二甲基苯乙酸甲酯醮合成工艺改进

返回>来源:未知   发布时间:2019-07-28 23:54    关注度:

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  【doc】α,α-二甲基苯乙酸甲酯醮合成工艺改良

  ChinaNewTechnologiesandProducts高新手艺 一二甲基苯乙酸甲酯的合成工艺改良 (浙江启明药业无限公司,浙江上虞312369)摘要:以d,d 一二甲基苯乙酸为原料,经五步反映合成了4 甲基苯乙酸甲酯,含量95%,总收率57.7%.该方式具有操作简单,原料价钱低廉,傅一克反映定位效应较好,对情况污染小的特 点,是一条适合工业化出产的合成路线. 环节词:非索非那定;环节两头体;合成, 中图分类号:TQ46 文献标识码:B 1.媒介 非索非那定(fexofenadine)是一种新型的组 胺H1 受体拮抗剂,次要用于医治季候性过敏性 鼻炎与慢性特发性荨麻疹.【12]4—(4 一二甲基苯乙酸甲酯是合成抗组胺药非索非那定的环节两头体.按照文献报道,4 一二甲基苯乙酸甲酯次要有以下几种合成方式: 合成路线比力路线一: 在此条路线t一_-Ep 基苯乙酸甲酯与 一氯丁酰氯进行傅一克酰基化反映,现实上生成了对位,间位的异构体,其比例大要为1:1,且 很难分手提纯. 路线二:H 在这条工艺路线中,ot,d 一二甲基苯乙酸 甲酯先用硼氢化钠还原为醇,再经乙酰基庇护 一氯丁酰氯进行傅一克酰基化反映,再经水解,氧化,酯化最一生成4 一f4 仅,仅一二甲基苯乙酸甲酯.此路线中的傅一克酰基化反映定位效应较好,生成间位异构体较 少,然而工艺路线较长,总收率也相对较低. 路线三:日 在这条工艺路线中,采基苯乙酸甲酯在催化剂(氯化铂,三苯基磷,碘 化亚铜)感化下,与3 一丁炔一1 一醇进行加成,再 经结尾羟基氯化,最初在氧化汞一硫酸系统下 碳碳三键水合生成碳氧双键,此路线具有最好 的对位定位效应,但需要用到较为高贵的贵金 属催化剂氯化铂和氧化汞,不只成本较高,对环 境的污染也是—个不容轻忽的问题. 路线四:目 在这条路线中,根基沿用了方式二中的, 仅~二甲基苯乙酸甲酯还原为醇,乙酰基庇护, 傅一克,水解,氧化,酯化等几步反映,分歧的是多了与乙二醇感化生成一个带两个氧原子的五 原环,待酯化完成后,最初将五原环解开,其优 点在于在傅一克酰基化反映定位效应较好的基 础上,起到进一步分手提纯的感化,因此产物具 有很好的纯度.可是路线就嫌得过于冗长,工业 化使用价值不大. 路线五: 在这条路线中,以o【,一二甲基苯乙酸为原料先与氯化亚砜氯化生成酰氯,再与N,0 二甲基羟胺盐酸盐生成酰胺,傅一克酰基化,酰胺水解,同时对位结尾的几个碳原子发生分子 内缩合生成一个环丙基,最初在甲醇一氯化氢 的感化下酯化,同时结尾环丙基解开,获得4 一二甲基苯乙酸甲酯.该路线具有较好的定位效应,且所用到的原料均价 廉易得,对情况污染也较小. 对比以上4 一氯丁酰基卜d,一二甲基苯乙酸甲酯的合成环境,分析权衡,笔者采用路 线五的合或路线,并进行了若干改良,获得了较 好的成果. 3.尝试部门 仪器为Bruker 一400MHz 型核磁共振仪fd6 DMS0,CDCI3为溶剂,TMS 为内标),HP2000 高效液相色谱仪;尝试中所用药品与化学试剂 均为化学纯. 3.1d,0【一二甲基苯乙酰氯(1)的合成.在 250ml 反映瓶中,投人50g(0.3mo1),ot 一二甲 基苯乙酸,插手150ml 氯化亚砜,搅拌消融,滴 滴吡啶激发,升温至60,回流3小时,减 压收受接管氯化亚砜,加少量甲苯夹带两次,获得. 53_5g 酰氯(1),密封待用,收率97.8% 32N 一甲氧基一N 一甲基,0【,d 一二甲基苯 乙酰胺(2)的合成.在lO00ml 反映瓶中,投入 19.5g(0.2mo1)N,0 一二甲基羟胺盐酸盐,插手 100ml 水,搅拌消融,冷至0,滴加61.5g 碳酸 钾/61.5g 水溶液,有气泡冒出,变混浊,滴加 36.5g(o2m01)化合物(1),滴完后,升温至45c 小时,降至室温,插手150ml甲苯,冷至 0~C,滴加150ml2mol/L 盐酸,搅拌10 分钟.分 层,水层用100ml 甲苯萃取,归并无机层,顺次 用2mol/L 盐酸100ml,水100ml,饱和碳酸氢钠 溶液100ml 洗涤,无水硫酸镁干燥,减压浓缩得 到36.0g 油状物(2),含量98%,收率86.9% 33N 一甲氧基一N 一甲基一2-[4—(4 基卜苯基卜0【,0【一二甲基苯乙酰胺(3)的合成.在250ml 反映瓶中,投入333g(O25mo1)无水三 氯化铝,插手50ml 二氯甲烷,冷至0,滴加 183g(0.13mo1)4 持15分钟,再冷至0~C,滴加20-7g(nlm01)化合 物(2)/50ml 二氯甲烷,室温反映12 小时,反映 毕,将反映液慢慢滴人200ml 冰水中,滴完后加 入20ml 盐酸,搅拌10 分钟,分层,水层用 150mlx2 二氯甲烷萃取两次,归并无机层,顺次 用饱和碳酸氢钠溶液100ml,水100ml 洗涤,无 水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩,获得30.0g 油状物(3).含量90%,收率963% 3.44 一侨丙基羰基卜ot,ot 一二甲基苯乙 酸(4)的合成.在250ml 反映瓶中,投入30.0g (0.1mo1)/~物(3),120ml 异戊醇,搅拌消融,加 入16.0g(0.4mo1)氢氧化钠,9.0$(0-SmoI)~,升温至 120%,反映8 小时,减压收受接管异戊醇,收受接管毕加 入200m/水消融残存物,用100nd3 二氯甲烷 洗涤,水层冷至O,用盐酸调理PH 苯120mlx3萃取,归并无机层,无水硫酸镁干 燥,过滤,滤液减压浓缩,得20.8g 油状物(4).含 量98%,收率93.1% 3.54 一f4 一氯]—酰基卜,一二甲基苯乙 酸甲酯(5)的合成.在250ml 反映瓶中,插手 20.8g 化合物(4),100ml 甲醇,升温至45,起头 通人干燥的氯化氢气体,反映4 小时,反映毕减 压收受接管甲醇,残存物用100ml 二氯甲烷消融,依 次用饱和碳酸氢钠100ml,水100ml 洗涤,无水 硫酸镁干燥,减压浓缩获得19.2g 油状物,冷凝 成浅黄色固体.含量95%,收率75.8%..HNMR fCDCI~):1.61(6H,s2xMe】;20—225(2H,m. J=6.7Hz,C1CH2CH;3.17H,J=6.9Ik, CH2C0);3.68(2H,t,J=5.9Hz,C1CH~);3.670H,s, 0M如7.44and7.95(4rI,2xd,J=8.6H~Ar) 成果与会商.按照前人经验,笔者重点对以下几点做了优化和改良: 41 傅一克反映投料摩尔比的优化.对化合 一氯丁酰氯,三氯化铝的投料摩尔比进高新手艺NewTec—ZUI1—1~U.U3ChinaNewTechnologiesandProducts 电波流速仪在围场站水文站流量考试上的使用艾建军艾建春 匕省承德水文水资本勘测局,河北承德067000)摘要:电波流速仪丈量水面流速,通过水面流速系数的换算达到丈量河道流量的目 的,已在具备电波流速仪情况前提的(如桥梁, 缆道吊箱等)小河道水文站利用.该仪器采用无接触测流,不受含沙量,漂浮物影响, 具有操作平安,丈量时间短,速度快等长处. 环节词:电波流速仪;水面流速;丈量 中图分类号:TV22 文献标识码:B 1.1 丈量道理 电波流速仪是操纵多普勒效应,电磁波在 分歧介质概况发生反射时当波源,察看者,媒质 之间发生相对活动时,惹起电磁波频次改变的 道理制成.在满足施测前提下,只与媒质(水体) 活动速度相关,且只与水体概况水方隋况相关, 也与水中漂浮物无关. 使用电波流速仪测速时,波源与察看者不 动,水体相对活动,惹起反射波的频次改变(电 波流速仪仅操纵反射波),改变量的大小,与水 体流动的相对速度相关.发射波频次与反射波 频次的差值,就是多普勒频次.用数学公式暗示 式中=一^l,=c?2ccos8为多普勒频次,为发射频次,fl 为领受 到的回波频次,e 为电磁波在空气中的传布速 射波与水面标的目的夹角,由方位角与俯角形成.电波流速仪发射波呈椭圆状发散在水面, 其卵形区域大小与测程,电磁波发射角相关, 因而电波流速仪丈量的水面流速是卵形区域 的面平均流速,这与机械转子式流速仪丈量的 道理是纷歧样的,机械转子式流速仪测得的是 曩)i02D(伽)H1m掰 蟪爰厂商目炯黼嗜_}cJ}f点平均流速.同样,电波流速仪也与ADCP 所得 流速也纷歧样,ADCP 获得的是断面或垂线流 速分布,比电波流速仪更能反映水体各层的流 电波流速仪的使用2009 年承德水文局给围场水文站设置装备摆设一 台斯德克电波流速仪,该仪器大大加强了水文 站在流量考试方面的工作效率,使得水文站测 验工作,脱节了多年以来的人身平安隐患.围场 站水位暴涨暴落,断面冲淤变化较大,特别遇有 较大洪水来时,水面上,下经常漂浮有大量树 木,杂草,流速仪入水后水草完将仪器环绕纠缠住, 使仪器转子不克不及动弹,流速仪底子无法施测流 速,凡是环境下采用水面浮标法实测水面流速. 而浮标法测流则需要四,五小我的彼此完满的 共同才能较好地完成一次流量考试工作,对人 员要求较高,稍有不留意,往往使得流速丈量误 差发生较大. 有了电波流速仪后完全改变了上述流量测 量时的各种弊病,该仪器具无数据自记记实功 能,可存储10 个流速数据;计时分辩率达到n1 秒,合适水文考试规范;大屏幕LCD 显示器,可 同时显示瞬时流速,平均流速,丈量历时和回波 强度,测流过程一目了然;该仪器采用高速多普 勒DSP 芯片处置水面回波,流速丈量达到厘米 级;具有特地开辟的智能水面回波阐发算法,有 效解除与水面流速无关的干扰信号,丈量水面 流速不变靠得住;具有加大微波发射功率,尺度发 射功率从10row 添加到50row 最大测程达到 100 该仪器共有五个参数设置键.设置过程中能够用RECALL/A键和LIGHT/V键滚动 浏览可选项.FLOW键:人工选择待测流速的方 向:持续按FLOW键,滚动显示待测水流的标的目的 :Inb(流入),OUTb(~出),AUTO(主动).遏制3 钟,设置主动生效;RECALL键为汗青数据查 看;ANGLE 键:程度角设置.若是站在岸边,传 感器测到的速度是水流速度在雷达波束指向上 的分量,需要进行COS 批改.每按一次添加5 最大可设置角度为60度;若是站在桥上,能够 使雷达波束与流线平行,该值设为零.因为我站 考试段面设置在围场县城迎宾路的惠通大桥下 75 米处,故该值完全能够设置为零,在桥长进行 考试断面上的水面流速丈量,大大地避免和减 少了一般性平安出产义务变乱. 自从该仪器达到水文站后,带领多次组织 站上人员进行实战操练,与流速仪丈量成果进 行比力,误差完全在水文考试规范范畴以内,由 完全不大白该仪器若何利用,达到可以或许准确使 用,遇有较大洪水完万能够包管流量考试一般 完成,对此从头确定了测洪方案,为水文站严酷 施行狈4 验规范和使命书,节制完整的水文要素 变化过程,杜绝漏测漏报,对提高报汛时效性和 精确率,确保报汛质量起到了极大的推进感化. 上级带领十分关怀水文站的考试工作,考虑水 文站洪水多,考试难度大,为水文站设置装备摆设了先辈 的考试设备,水文站的员工愈加果断了勤奋工 结语.电波流速仪使用于围场水文站,在现实丈量中取得了较好的结果,测到了最洪流面 流速材料,其功效经阐发合理靠得住.同时,电波 流速使用于复杂水域,也拓展了该仪器的使用 范畴,为此后推广使用该仪器供给了实例. 参考文献 f11 朱德来龟波流速钗在郎溪水文站流量监测中 的使用.芜湖水文水资本局,期刊,江淮水利科 技.2010—06-25. 行了优化,得出最佳摩尔比为1:1.3:25,其成果 如下: 4.27J~反映前提的优化.一般酯的水解可 以在酸或碱的醇溶液里都能够较容易地进行, 但化合物(3)酰胺的水解却比酯的水解要坚苦 得多,笔者别离对化合物(3)在分歧的酸或碱的 溶液里反映获得如下结论:采用在氢氧化钠的 异戊醇溶液里水解,获得最好的成果. 4.3 水解产品的纯化.化合物(4),据文献报 铝)收率1?ll22 l::2382j% l:l3:25 1:l525 导日,能够在环己烷里重结晶,获得白色晶体,mp: 84~88,笔者进行了测验考试,没有获得白色晶 体,但用环己烷升温溶清后,滤除不溶物,再蒸 去溶剂也能获得很好的提纯结果. 结论.以,一二甲基苯乙酸为原料,经氯 化,胺化,傅一克,水解和酯化等几步反映最终 甲醇乙醇异丙醇正丁醇异戊酵 无反映无她应很少Il殳率896%收幸93I% 氢氧佬即舨&鼬很少收率9O2%收率92,% 合成4 一氯丁酰基卜Ot,Ot一二甲基苯乙酸甲 酯,含量为95%,总收率57.7%.该方式具有操作 简单,原料价廉易得,傅克反映定位效应较好, 对情况污染小的特点,是一条适合工业化出产 的合成路线】孙忠诚.抗组胺药物的进周JI.中国新药杂志, 1999,8(7):448450. 【21 石宁江.反常性鼻炎医治药盐酸非索那丁【J1. 国外医药?合成药生化药制剂分册,1997,18: 277278. 【3】254129. [4]DharmarajRamachandraRao,Maharashtra .Fexofenadinepolymorphsandprocessesof preparln$thesame 唧.us2007191428A1. 【5】StephenH,Kawai,Robe~J.Hambalek,Georeg JusuAfacilesynthesisofanoxidationproductof terfenadine[J]JournalofOrganicChemistry, 1994.59(9):2620^,2622. [61BarbaraDiGiacomo,DonatoColetta. BenedettoNatalinietalAnewsynthesisofcar— boxyterfenadinefexofenadine1anditsbioisosteric tetrazoleanalogs 叨.I1Farmaeo1999,54,600—erme- diatesusefulforthepreparationofantihistaminic piperidinederivativesIPI.US6348597B2. 『8lRameshDandala,Hyderabad(I.Processfor thepreparationofhighlypurepharma- ceuticalintermediate4yelopropylcarbony1)一ct, d-dimethylphenylaceticacid[P~US20o4, 0077900A1. 中国新手艺新产物一3

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